JA.WEBZDARMA.CZ - Texty - Neoplastie 3
Neoplastie 3
Naposledy upraveno: 05.06.2008 19:16:37

Vznik nádorů - 3.část
pokračování kapitoly:

c.e. Inhibitory enzymů napomáhají nádorovým zvratům
Podobně je tomu i u citranů, Ty nás obklopují více než si uvědomujeme. Kombinované umělé nápoje v mnohých případech obsahují kyselinu citrónovou, která přechází ve sloučeninách na citrany. Vysoký obsah kyseliny citrónové nacházíme i u citrusových plodů.Právě zde je ale názorný příklad komplexnosti a vyváženosti všech složek v přírodním materiálu. Citrusové plody obsahují sice relativně vysoký obsah kyseliny citrónové ( např. u Citrus medica L.,je to 4,92%),ale mají také nejvyšší obsah jódu ze všeho ovoce, ioty Mg, řadu vitamínů ze skupiny B a vysoký obsah vitaminu C. Tyto a jistě i jiné látky mohou do jisté míry rušit negativní vliv citranů.Kyselina citrónová je obsažena i ve spermatické tekutině. I zde je však za normálních okolností zajištěna rovnováha přítomností antagonistů i antagonistického cyklu.(Viz oddíl IV)

c.f. vliv magnetických a elektrostatických polí
Zdá se, že působení silných magnetických polí a slabých pulzních magnetickích polí, stejně tak jako vliv náboje statické elektřiny mohou přinejmenším zesilovat kancerizační účinky různých látek a vlivů. Zvýšená intenzita těchto činitelů může způsobovat poruchy mitóz,stimulaci růstu v tkáňových kulturách i in vivo(70) Z obecných poznatků vlivu magnetizmu ze statických, alterujících i pulzních zdrojů zdrojů získaných při studiích účinků magnetických polí o intenzitě 20-140 000 Oestredů na biologické systémy in vivo i in vitro je zřejmý účinek porušující normální buněčnou i orgánovou fyziologii.(6) Magnetické pole ovlivňuje tvorbu DNA, vyvolává změny v orientaci nukleových kyselin a enzymů,snižuje hladinu gamaglobolinů, vyvolává změny v morfologii a počtu krevních elementů, poškozuje spermatozoidy, neurony apod. Byly též pozorovány změny membrán mitochondrií u neoplasticky změněných buněk a u buněk rostlinných.Účinek vlivu magnetických polí byl donedávna označován za bezvýznamný nebo sporný.(12) Dnes se stále více objevují nové poznatky o vlivu magnetických polí na biologické systémy. Magnetické pole ovlivňuje výrazně již fyzikální vlastnosti vody. V závislosti na intenzitě snižuje reakci pH, zvyšuje povrchové napětí zvyšuje viskositu, ovlivňuje krystalizační charakteristiky různých látek apod. (128)Změny tak významné se musí projevit odpovídajícícmi změnami ve fyziologii buněk. Účinek magnetismu a elektrostatických sil se patrně soustřeďuje na změnu fyzikálních kvalit chromozómů.Je též pravděpodobné, že rozhodující úlohu zde hrají centromery a centrosomy.
Neméně závažný se zdá být účinek elektrostatických nábojů na vyvolání poruch v buněčné fyziologii.Důležité vodíkové vazby mezi basemi v nukleových kyselinách je jedním z nejcitlivějších míst v tomto směru. Pevnost těchto vazeb je dána převážně elektrostatickými silami.(38,88)Zvýšení elektrostatického napětí na povrchu buňky může mít za následek přitažení, nebo přilnutí virových partikulí, částí molekul nukleových kyselin apod.Z epidemiologického hlediska je důležité i zjištění, že potenciál elektrostatického napětí (gradient) se zvyšuje se stoupající výškou.(Viz oddíl IV) Samotné elektromagnetické vlnění může vyvolávat tvorbu elektrického napětí v živých systémech. Z epidemiologického hlediska nelze uvedené vlivy zanedbat vzhledem k tomu, že v životním prostředí moderního člověka stále přibývá zdrojů magnetických polí, elektromagnetického vlnění i elektrostatického napětí. (motory,elektromotory,některé plastické hmoty, umělá vlákna,zařízení sdělovací techniky aj.) Již i ve starších studiích všímajících si vlivu magnetických defektů zemského povrchu se zjistila korelace s výskytem neoplastií.Zjistil se i statisticky signifakatně ověřený výskyt neoplastií v domech, které ležely nad zónami tektonických poruch. Tento efekt efekt je dnes vysvětlován supresí imunitního systému organismu, který je nucen žít v těchto oblastech.(166)- viz též oddíl 2b.

c.g. biosyntéza karcinogenů v organismu
Bylo též zjištěno, že některé karcinogeny mohou vznikat biosyntézou ze dvou nekarcinogenních složek až v organismu. Navíc se mohou této syntézy účastnit i některé bakterie. (29,159,69)

d. membránová propustnost - vliv virů a radiace

Viry
Okolnosti průniku fragmentů a makromolekul i \"nativních\" molekul DNA jsou diskutovány v přehledu LEDOUXE aj.(13,53,98) Je nesporné, že k pronikání fragmentů DNA dochází velmi často.Membránovou propustnost mohou zvyšovat též \"onkogenní\" viry. Zde je možné použít obrazného přirovnání. Úloha virů při indukci neoplastií je asi taková, jaká je úloha vektoru při přenosu infekcí.Příkladem je úloha komárů v přenosu některých virových infekcí. Ne každý komár je schopen infekci přenést, a ne každý jedinec-přenašeč je vždy infikován. Také výběr hostitele vektorem je zde obdobný. Ze studií architektoniky virových částic dnes považovaných za onkogenní pro zvířata, lze vyvodit v souhlase s uvedenou teorií některé závěry.Nejdůležitější je jistě otázka připojení fragmentu N-DNA k virové částici.V úvahu přicházela možnost připojení fragmentu k nukleové kyselině viru, i umístění fragmentu ve volném prostoru uvnitř virové částice, nebo i adsorbce na povrchovou strukturu viru. Z rozboru objemu virových částic, nukleových kyselin a proteinů je nepravděpodobné umístění fragmentů uvnitř, tj. ve volných prostorách virové částice. V této souvislosti byly studovány následující skupiny virů: poxviry, pikodnaviry, papovaviry, myxoviry, nitaviry, parvoviry, pikodnaviry, picornaviry, reoviry, paramyxoviry, rhabdoviry a leukoviry.Nejpraděpodobnější se zdá možnost adsobcr na vnější struktury virových částic. Celý tento cyklus je umožněn existencí elektrostatického náboje virové částice a existencí volných fosfátových vazeb částečně degradovaného fragmentu DNA, a jejich komplementárních protějšků u virové částice. Připoutání fragmentu DNA výrazně pomáhá kyselý povrch virové částice a ještě kyselejší charakter fragmentu N-DNA. Vzniká zde pH.spád. Podobným mechanismem se připoutává virus k povrchu buněčné membrány. Opačně pak další okyselení povrchu viru umoňuje ještě účinnější vazbu takto změněného viru k buněčnému povrchu.Pro úplnost je nutné též uvažovat i o možnosti vazby fragmentu N-DNA pomocí elektrostatických sil a pH spádu na prázdné virové částice bez nukleových kyselin. Dnes se přikládá virové teorii vzniku neoplastií rozhodující význam až na některé vyjímky v poslední době.(57) Tato situace se může zdát na první pohled relativně neotřesitelná.Tvrzení, že některé viry jsou, prokazatelnými původci neoplastií u zvířat i u člověkas doklady o isolaci virů a jejich využití k opětné maligní transformaci mohou být jen dokladem nepostřehnutých výše uvedených procesů. Agens izolované z nádorové tkáně, všemožně čistěné však nikdy neobsahuje pouze virové partikula, ale vždy také bílkoviny z proteinových obalů virů, ale především fragmenty relativně nativních nukleoproteinů i nukleových kyselin. Metody nepoužívající při purifikaci k odstranění techto fragmentů enzymatického štěpení pomocí DNás a RNás, přpadně jiných nukleáz, nebo jinou vhodnou metodu pro odstranění nebo degradaci zbytků volných nukleových kyselin mohou simulovat virovou etiologii vzniku neoplastií.Ani pak nelze zcela odstranit z tkáňové kultury nebo tkání všechny fragmenty neukleoproteinů a nukleových kyselin. Právě z tohoto důvodu nelze potvrdit virovou etiologii u neoplastií, pokud nebude bezvýhradně odmítbuta teorie vzniku neoplasmat připojením fragmentu N-DNA k DNA hostitelské buňky.Odmítám jako primární agens uznat onkogenní viry. V celé řadě prací dokazujících virovou etiologii neoplasmat se používá bezbuněčných filtrátů. V těchto jsou však vždy obsaženy i různě degradované molekuly DNA nebo RNA.(11,36,52,151)Naproti tomu bylo již před padesáti lety známo, že bezbuněčný filtrát z kultur nádorových buněk, u kterých bylo použito ke kancerizaci pouze chemických karcinogenů, měl stejný účinek jako \"virové agens\".(33,43,96) Dokonce bylo použito formulace vyjadřující tento stav zcela výstižné vyjádření \"rozhraní mezi kancerizací virovými a látkovými činiteli\" při pokusech, kdy bylo dosdaženo malignizace myšího vaziva in vitro sopučasným působením methylcholantracenu a nukleotidů, případně neukleoproteinů z myšího sarkomu! (70) Mnohé výsledky, ktzeré dokazjí výlučně virovou ethiologii vzniku neoplastií je nutné brát s jistou reservou.(89) V honbě na na \"rakovinotvorné viry\" lze objektivně zjistit silnou tendenčnost.(173) Imunologické aspekty relativně podporují virovou ethiologii vzniku nádorů.(171) Při přísném rozboru jsou tyto argumenty často neprůkazné.Například antigeny vytvořené po inokulaci aktivního viru nebo transplantací nádoru \"vyvolaného\" týmž virem u jiného imbredního kmene, mohou vznikat již na podkladě antigenity pouhé DNA (N-DNA, EN-DNA), bílkoviných pouzder virů, enzymů nebo na základě odlišnosti tumurózně případně jinak změněných bílkovinných spekter buněk. (5,82,110,112,117,174,98) Izolace obdobných antigennů u lidských neoplastických defektů je jen otázkou času a vhodné metodiky. Proti změněným buňkám se organismus přirozeně brání imunologickou odpovědí.Přítomnost protinádorových specifických protilátek nepodporuje však v žádném případěvirovou thioologii vzniku neoplastií, dokazuje pouze přítomnost virových částica na interreakci virus-buňka.Obranný charakter těchto protilátek potvrzuje i skutečnost, že tyto antigeny jsou výhradně lokalizovány v účinném množství pouze v nebo na membráně postižené buňky. Na zvýšenou propustnost buněčné membrány tumurózně transformovaných buněk poukazují i jiné dílčí výsledky výzkumů. Například se poruchou propustnosti buněčných membrán nádorových buněk vysvětluje ochranný účiněk antioxydantů (/vitamin E,C aj.) před neoplastickým zvratem.

Radiace - vliv na buněčnou membránu
Také radiace poškozuje volné radikály membrán buněk a zvyšuje jejich propustnost.(123)
Z apektů uváděné teorie budou nyní vysvětleny některé skutečnosti v pathogenezi, terapii a epidemiologii nadorů.

I. Maligní a benigní neoplastie
Rozdíl mezi maligními a benigními neoplastiemi je z hlediska vzniku umělý. Přechod se zdá být plynulý. Pak je malignita dána jednak stádiem tumurózní transformace, stupněm defektu v soudržnosti tkání a patrně stejnou míru i lokalizací, stimulací faktorů podporujících vyšší rychlost růstu neoplasti a jistě ještě dalšími vlivy. Metastázování a difůzní invazivní růst se u maligních forem projeví i v důsledku nevhodné lokalizace. Soudržnost buněk maligních nádorů je obecně nižší než u buněk zdravých tkání.(70) Snižuje se navíc primárně nedostatkem živin, vhodných živostních podmínek, ve vysoké koncentraci toxických metabolitů, pomocí mechanických inzultů, infekcí mikroorganismy produkujícími hyaluronidázu a jiné proteolytické enzymy.(155) Metastázování lze navodit mechanickými zásahy i uměle. Je již dlouhou dobu prokázáno, že mohou metastázovat i zcela benigní formy, jako papilární serózní systom, pseudomucínový cystom ovaria,cystoadenom a jiné. (157).Obrácený pochod nebyl však dokladován, pokud za takový případ nemůžeme považovat těžce metastázující nádory nebo spontální regrese onemocnění ve stádiu diseminovaných metastás.

II. Účinek některých antitumorozních teraupetik
a.Antibiotika, chemoteraupetika

Většina antitumorózních chemoteraupetik působí v podstatě tak, že v jistém specifickém místě přeruší cyklus replikace DNA, respektive EN-DNA, RNA, proteosyntézu nebo naruší životně důležitý metabolismus jiných látek různými mechanismy. (39,46,54,79) To se projeví za příznivých okolností dočasnou nebo trvalou remisí zastavením růstu až regresí novotvořené tkáně. Mezi používaná cytostatika antibiotické povahy patří například níže uvedená a rozdělená podle lokalizace účinku. Při ihnibici replikace RNA se uplatňují Daunomycin, Mitomycin, Porfiromycin, SDtreptonigrin, Streptoziotocin aj. Přenos informací mezi DNA a RNA inhibují Aktinomycin, Distamycin, Nogelamycin, Rofamyciny, Toyocamycin. Stadia kdy se RNA podílí na tvorbě proteinů blokuje účinek Blastocidinu, Chloramfenikol, cyklohexamidy, Erytromycin, kyselina fusidová, Lincomycin, Puromycin a tetracyklíny.(14) Ačkoliv se jedná většinou o antibiotika u kterých byl mechanismus, lokalizace a účinek prostudován především u bakterií, některé se úspěšně používají jako cytostatika. (139) Účinek těchto cytostatik je zřejmě analogický i u nádorových buněk jako u bakterií. (54,154) Též účinek cyklamátů a některých derivátů obsahujících platinu se soustředuje na DNA (152) Mnohá léčiva se při terapii neoplastií uplatňují jako kompetitivní inhibiční anabolity, díky své strukturální podobnosti látkám, ze kterých je budována molekula DNA. Například to může být fluorouracil (40), cytosin, arabinosid, cytogran, butocin. Další skupiny chemoteraupetik, které soustřeďují svů účinek na novotvořené molekuly nukleových kyselin jsou například ankylující látky, alkaloidy z Vinca rosea (interference s trasferovou RNA), Procarbasin (působení peroxidů na DNA) hydroxyurea (blokáda prekursorů pyrimidinů),a j

b.biologická léčba
- imunoadjuvans, enzymoterapie

Významnou skupinou staronových teraupetik s neostrou hranicí pro zařazení je tzv.\"biologická léčba\". Jde v podstatě o použití živých i usmrcených mikroorganismů jako komplexu, případně některých jejich součástí.Při použití specifických substancí se zvyšuje rozdíl mezi chemoteraupetiky a touto skupinou léčby. Při \"biologické léčbě\" jsou používány následujcí mikroorganismy, nebo jejich složky:
Streptococcus pyogenes, Serratia marcescens, organismy BCG vakcíny (116,147), Escherichia coli, Corynebacterium parvum, Salmonella phyphi, Salmonela minnesota, antituberkulózní vakcina MER, Bordatella pertusis (113), Pseudomonas aeruginosa (71), Acinobacter speciés (50), Listeria monocytogenes (10,55) Candida albicans (168), viry příušnic (114), viry vaccinie (123) a ojediněle i jiné druhy. Z uvedených je mi známo, že mezi producenty extracelulárních DNA patří Serratia marcescens (48), některé kmeny Escherichia coli, Mycobacterium tuberculosis var.bovis, Mycobacterium smegmatis (51), Streptococcus pyogenes a jistě řada dalších. U druhu Strepcococcus pyogenes byly odlišeny dokonce čtyři serologicky různé druhy DNás.(180)K léčbě různých nádorů se původně používalo tzv.Coley-toxínů (dnes MBT látky) což jsou živé, nebo teplem usmrcené organismy Serratia marcescens a Streptococcus pyogenes v různých poměrech. Později a pak paralelně bylo využito BCG vakcíny. U obou adjuvans se užívala jedna z následujících aplikací:intramuskulární, intravenózní a aintratumurózní. Ukázalo se, že intratumurózní aplikace poskytuje nejvíce úspěšných výsledků.(147) Použití Coleyových texínů s živými i usmrenými mikroorganismy vedlo například při léčbě 30 ti již neoperabilních tumorů (sarkomy, karcinomy, maligní melanomy)intratumurózní aplikací vždy k částečným nebo úplným regresím.Při aplikaci teplem usmrcených organismů Coleyových toxínů intravenózně u 36 pacientů s terminálním stupněm rakoviny bylo zaznamenáno pouze 9 objektivních zlepšení. V jiném souboru za stejných podmínek to bylo 30 nepatrných zlepšení z 93 aplikací, Při použití živých organismů BCG vakcíny z 8 intratumurózních aplikací regredovalo pět ! (147) Podobně tomu bylo i v některých jiných pokusech.(115) Z Escherichia coli byla teraupeticky využita l-asparagináza,(27), glutamináza a jiné enzymy(102).Obsah jiných enzymů v přípravcích v tomto případě je otázkou, neboť použité preperáty mohly obsahovat i dotčené nukleázy. Někdy se z různých organismů využívá celý komplex extracelulárních enzymů. (166). Intravenózní aplikace l-asparaginázy z Escherichia coli při terapii 29 dětských leukemií vedla u 20 % pacientů k celkovým remisím. (81,85) Teraupetický účinek l-asparaginázy se patrně soustřeďuje na specificky změněnou skladbu buněčné membrány u neoplasticky tranformovaných buněk.(25) Těchto několik případů využití různých mikroorganismů a jejich enzymů v biologické léčbě nádorů dobře ilustruje současnou situaci.Někdy jsou však výsledky této terapie tranparentně pozitivní, jindy za relativně stejných podmínek je účinek přinejmenším problematický. Obecně se dnes tato léčba vysvětluje jako účinek nespecifické stimulace systémové imunity. Proto se tyto prostředky označují též jako adjuvans systémové imunity. Nábízí se však ve shodě suváděnou teorií i další vysvětlení. Organismy využité k léčbě (mimo purifikovaných některých enzymů) mohou rozhodujícícm způsobem zasahovat do dějů týkajících se reduplikace nukleových kyselin, respektive DNA v překotně se množící nádorové tkáni. (21) Jak už bylo uvedeno jsou mnohé používané mikroorganismy producenty extracelulárních DNAáz. Jsou-li mikroorganismy fagocytovány nádorovými buňkami mohou se po určitou dobu uplatnit tyto enzymy v degradaci labilních EN-DNA a N-DNA inhibicí replikace uvnitř a degradací vně buňky. Je prokázáno experimentálně, že nádorové buňky mají zvýšenou fagocytační schopnost.(70) Nadto mohou vystupňovat teraupetický efekt další přítomné enzymy. Například některé kmeny Streptococcus pyogenes vytvářejí velká množství hyaluronidázy, která napomáhá v pronikání k vlastním buňkám. (81) U teplem inaktivovaných vakcín se může uplatnit snad termostabilní ribonukleáza, termostabilní složky antigenní povahy a taxické substance. (71)

- bakteriální endotoxíny
Při léčbě nádorů se mohou uplatnit i bakteriální edotoxíny. Endotoxíny Serratia narcescens inhibují pohyb lidských leukocytů.(80) Někteří badatelé uvažují o úloze vektorů lidských bílých krvinek při distribuci DNA mezi tkáněmi. (45,49,27,66,67,108,133) Naproti tomu některé druhy bílých krvinek inhibují Dnásu. (42) Mimo účinek nedotoxínů se mohou jistě uplatňovat i jiné faktory. Například odčerpávání aktivační iontů hořčíku a manganu z okolí nádorových buněk, (122),i již vzpomenutá nespecifická stimulace
obsah: Copyright © 2008 Jíří Antonín Votýpka ; redakční systém: Copyright © 2008 Yotto.cz